德国科学家发现天然HIV-1进入抑制剂 - 中国艾滋病疫苗
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德国科学家发现天然HIV-1进入抑制剂

    最近,德国乌尔姆大学的科学家们发现一种由20个氨基酸残基缩合而成的肽可以抑制大部分HIV-1型毒株进入靶细胞,这种肽甚至对那些产生抗药性的毒株也能起到抑制作用。研究结果已经发表在≪Cell≫杂志上(Cell;2007 129(2):263-75)。利用人体血液和组织中的某种成分去抑制HIV感染人体细胞是对付HIV最热点和最有希望的科学思路之一,在过去的几年中,大量的候选分子被应用到此领域的研究中,但由于纯化和特征性鉴定以及标准化方法缺乏等困难因素的存在使人们仍未获得真正有效的抑制分子。
    这次研究中获得的肽被命名为VIRIP ( Virus-Inhibitory Peptide ) ,筛选自人体血液滤出液中的综合肽库(大于100万种肽和蛋白),经过对其结构和功能的研究证实,VIRIP主要通过与gp41融合蛋白特异性相结合起到抑制HIV-1进入靶细胞的作用。而且这个肽段中一些氨基酸的变化能够将它的抗病毒能力提升两个数量级。与VIRIP的抑制作用相一致的是,VIRIP一些肽衍生物同样具有生物活性,甚至能够抑制那些目前已经产生抗药性的HIV-1毒株。
    实验中应用阳离子交换反相色谱法首先筛选出322个具有阻断野生型HIV NL4-3在人体PBMC中起抑制病毒复制作用的成份,在进一步的细胞毒性分析和活性分析后确定一个分子质量为2303Da的肽段,氨基酸序列为LEAIPMSIPPEVKFNKPFVF,即VIRIP,正好与人a1-AT(a1-antitrypsin,一种血清蛋白酶抑制剂,在体内控制多个生物途径中的一种蛋白酶)的第353-372位氨基酸序列相对应。研究人员在化学合成这个肽后对其抗病毒能力进行检测发现,在一定浓度下可以完全阻断HIV NL4-3在PBMC中的复制,并且可以阻止结合在单核来源DC上的HIV-1传播感染T细胞。同时,也能够阻断HIV-1对表达CD4和CXCR4\CCR5细胞的感染,对HIV-1的抑制不受受体和亚型毒株的影响,并且对那些已经对RT抑制剂、融合抑制剂、蛋白酶抑制剂产生抗性的变种毒株也有作用,是一个广谱的针对HIV-env功能的具有高度特异性的抑制剂。
    研究人员还证明,在VIRIP作用下的靶蛋白HIV-1gp41融合蛋白很难产生对VIRIP的抗药性,而VIRIP衍生物可以高浓度阻断HIV -1复制而不引起细胞裂解,从而开辟了一个非常有前景的临床研发方向,也为HAART治疗失败的病人带来新的希望。VIRIP在人类血清中稳定性很高,而且在很高的浓度下也无毒性,其动物试验目前已经大致完成,研究人员希望今年能够开始进行人体试验。


来源:艾滋病研究中心
编译/整理:艾滋病研究中心

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